Tabla de contenido
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Secreción de glucagón
VICTOZA
®
redujo la glucosa en sangre estimulando la secreción de insulina y disminuyendo la secreción de glucagón. Una
única dosis de VICTOZA
de 7.5 mcg/kg (~ 0.7 mg) no alteró la respuesta del glucagón a las concentraciones de glucosa bajas.
®
Vaciado gástrico
VICTOZA
®
causa un retraso del vaciado gástrico, lo que reduce la velocidad a la cual aparece la glucosa posprandial en la
circulación.
Electrofisiología cardíaca (QTc)
Se evaluó el efecto de VICTOZA
en la repolarización cardíaca en un estudio del QTc. VICTOZA
®
dinámico con dosis diarias de hasta 1.8 mg no produjo una prolongación del QTc.
12.3 Farmacocinética
Absorción: Tras la administración subcutánea, las concentraciones máximas de liraglutida se alcanzaron 8 a 12 horas después.
Las exposiciones medias máxima (C
) y total (ABC) de liraglutida fueron de 35 ng/ml y 960 ng·h/ml, respectivamente, con
máx
una única dosis subcutánea de 0.6 mg. Tras la administración de dosis únicas subcutáneas, la C
aumentaron proporcionalmente en todo el intervalo de dosis de 0.6 mg a 1.8 mg. A una dosis de 1.8 mg de VICTOZA
concentración promedio en equilibrio dinámico de liraglutida a lo largo de 24 horas fue de aproximadamente 128 ng/ml. El
ABC
fue equivalente entre el brazo y el abdomen, y entre la parte superior del brazo y el muslo. El ABC
0-∞
la inyección en el muslo fue 22% menor que con la inyección en el abdomen. Sin embargo, las exposiciones a liraglutida se
consideraron similares entre esos tres lugares de inyección subcutánea. La biodisponibilidad absoluta de la liraglutida tras la
administración subcutánea es de aproximadamente un 55%.
Distribución: El volumen medio aparente de distribución tras la administración subcutánea de 0.6 mg de VICTOZA
aproximadamente 13 l. El volumen medio de distribución tras la administración intravenosa de VICTOZA
liraglutida se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (>98%).
Metabolismo: Durante las 24 horas siguientes a la administración de una única dosis de [
principal componente en plasma fue liraglutida intacta. La liraglutida se metaboliza de manera endógena en forma similar a las
proteínas grandes, sin tener un órgano específico como vía principal de eliminación.
Eliminación: Tras una dosis de [
3
H]-liraglutida, no se detectó liraglutida intacta ni en la orina ni en las heces. Solo una
pequeña parte de la radioactividad administrada se excretó en forma de metabolitos relacionados con la liraglutida en la orina
o las heces (6% y 5%, respectivamente). La mayor parte de la radioactividad en la orina y las heces se excretó durante los
primeros 6 a 8 días. La depuración aparente media tras la administración subcutánea de una única dosis de liraglutida es de
aproximadamente 1.2 l/h con una semivida de eliminación de aproximadamente 13 horas, lo que hace que VICTOZA
para la administración una vez al día.
Poblaciones específicas
Ancianos: La edad no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de VICTOZA
sujetos ancianos sanos (65 a 83 años) y análisis farmacocinéticos poblacionales de pacientes de 18 a 80 años de edad (consulte
Uso en poblaciones específicas [8.5]).
Sexo: Según los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales, la depuración de VICTOZA
25% menor en las mujeres que en los varones. Según los datos de respuesta a la exposición, no es necesario realizar ningún
ajuste de la dosis en función del sexo.
Raza y etnia: La raza y la etnia no tuvieron ningún efecto en la farmacocinética de VICTOZA
farmacocinéticos poblacionales que incluyeron sujetos caucásicos, negros, asiáticos e hispanos/no hispanos.
Peso corporal: El peso corporal afecta significativamente la farmacocinética de VICTOZA
farmacocinéticos poblacionales. La exposición a liraglutida disminuye con el aumento del peso corporal inicial. No obstante,
las dosis diarias de 1.2 mg y 1.8 mg de VICTOZA
®
corporales de 40 a 160 kg evaluado en los ensayos clínicos. La liraglutida no se estudió en pacientes con pesos corporales
>160 kg.
Pediátrica: VICTOZA
no se ha estudiado en pacientes pediátricos (consulte Uso en poblaciones específicas [8.4]).
®
Insuficiencia renal: Se evaluó la farmacocinética de una dosis única de VICTOZA
renal. En el ensayo se incluyeron sujetos con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina estimada de 50 a 80 ml/min)
a grave (depuración de creatinina estimada de <30 ml/min) y sujetos con enfermedad renal terminal que requerían diálisis.
En comparación con los sujetos sanos, el ABC de la liraglutida en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave y
enfermedad renal terminal fue, en promedio, un 35%, 19%, 29% y 30% menor, respectivamente (consulte Uso en poblaciones
específicas [8.6]).
Insuficiencia hepática: Se evaluó la farmacocinética de una única dosis de VICTOZA
insuficiencia hepática. En el ensayo se incluyeron sujetos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child Pugh de 5-6)
a grave (puntuación de Child Pugh >9). En comparación con los sujetos sanos, el ABC de la liraglutida en pacientes con
insuficiencia hepática leve, moderada y grave fue, en promedio, un 11%, 14%, y 42% menor, respectivamente (consulte Uso en
poblaciones específicas [8.7]).
Interacciones con otros medicamentos
Evaluación in vitro de interacciones con otros medicamentos
VICTOZA
tiene un potencial bajo de interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos relacionadas con el citocromo
®
P450 (CYP) y la fijación a las proteínas plasmáticas.
Evaluación in vivo de interacciones con otros medicamentos
Los estudios de interacción con otros medicamentos se realizaron en equilibrio dinámico con 1.8 mg/día de VICTOZA
la administración del tratamiento concomitante, a los sujetos se les aumentó la dosis a razón de 0.6 mg semanales hasta alcanzar
la dosis máxima de 1.8 mg/día. Los momentos de administración de los fármacos que interaccionan se programaron de modo
que la C
de VICTOZA
(8 a 12 h) coincidiera con la absorción máxima de los fármacos concomitantes.
®
máx
Digoxina
Se administró una única dosis de 1 mg de digoxina 7 horas después de la dosis de VICTOZA
administración concomitante con VICTOZA
®
produjo una reducción del 16% del ABC de la digoxina; la C
La mediana de tiempo hasta la concentración máxima (T
Lisinopril
Se administró una única dosis de 20 mg de lisinopril 5 minutos después de la dosis de VICTOZA
administración concomitante con VICTOZA
®
produjo una reducción del 15% del ABC del lisinopril; la C
La mediana de T
de lisinopril tuvo un retraso de 6 h a 8 h con VICTOZA
máx
VICTOZA
en concentraciones en equilibrio
®
máx
3
H]-liraglutida a sujetos sanos, el
según un estudio farmacocinético realizado en
®
®
según los resultados de análisis
®
según los resultados de análisis
proporcionaron exposiciones sistémicas adecuadas en el intervalo de pesos
®
en sujetos con diversos grados de insuficiencia
en sujetos con diversos grados de
®
®
en equilibrio dinámico. La
) de digoxina tuvo un retraso de 1 h a 1.5 h.
máx
®
en equilibrio dinámico. La
.
®
(liraglutide) injection, solución para uso subcutáneo
®
Atorvastatina
VICTOZA
no modificó la exposición global (ABC) de la atorvastatina tras una única dosis de 40 mg de atorvastatina,
®
administrada 5 horas después de la dosis de VICTOZA
mediana de T
tuvo un retraso de 1 h a 3 h con VICTOZA
máx
Paracetamol
VICTOZA
no modificó la exposición global (ABC) del paracetamol tras una única dosis de 1000 mg de paracetamol,
®
administrada 8 horas después de la dosis de VICTOZA
mediana de T
tuvo un retraso de hasta 15 minutos.
máx
Griseofulvina
VICTOZA
no modificó la exposición global (ABC) de la griseofulvina tras la administración concomitante de una única dosis
®
de 500 mg de griseofulvina con VICTOZA
mediana de T
permaneció igual.
máx
Anticonceptivos orales
y el ABC de liraglutida
Se administró una única dosis de un producto anticonceptivo oral combinado que contiene 0.03 mg de etinilestradiol y 0.15 mg
, la
®
de levonorgestrel con alimentos y 7 horas después de la dosis de VICTOZA
C
de etinilestradiol y levonorgestrel un 12% y 13%, respectivamente. VICTOZA
máx
obtenido con
0-∞
global (ABC) del etinilestradiol. VICTOZA
1.5 h en el T
tanto de etinilestradiol como de levonorgestrel.
máx
Insulina detemir
No se observó ninguna interacción farmacocinética entre VICTOZA
®
es de
subcutáneas separadas de 0.5 unidades/kg (dosis única) de insulina detemir y 1.8 mg de VICTOZA
es de 0.07 l/kg. La
®
pacientes con diabetes tipo 2.
13
TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA
13.1 Carcinogenia, mutagenia, deterioro de la fertilidad
Se realizó un estudio de carcinogenia de 104 semanas de duración en ratones CD-1 macho y hembra a dosis de 0.03, 0.2, 1.0
y 3.0 mg/kg/día de liraglutida administrados por inyección subcutánea en bolo que produjo exposiciones sistémicas de 0.2,
2, 10 y 45 veces la exposición en seres humanos, respectivamente, a la DMRH de 1.8 mg/día basada en la comparación del
ABC plasmática. Se observó un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de adenomas benignos de células C de la
tiroides en los grupos de 1.0 y 3.0 mg/kg/día con incidencias del 13% y 19% en los machos y del 6% y 20% en las hembras,
sea apta
®
respectivamente. No se presentaron adenomas de células C en los grupos de control ni en los grupos que recibieron 0.03 y
0.2 mg/kg/día. Se produjeron carcinomas malignos de células C relacionados con el tratamiento en el 3% de las hembras del
grupo de 3.0 mg/kg/día. Rara vez se hallan tumores de células C de la tiroides en los estudios de carcinogenia en ratones. Se
observó un aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de fibrosarcomas en la piel y el tejido subcutáneo dorsal,
la superficie corporal utilizada para la inyección del fármaco, en machos del grupo de 3 mg/kg/día. Esos fibrosarcomas se
atribuyeron a la elevada concentración localizada de fármaco cerca del lugar de la inyección. La concentración de liraglutida en
la formulación clínica (6 mg/ml) es 10 veces mayor que la concentración en la formulación utilizada para administrar 3 mg/kg/
día de liraglutida a los ratones en el estudio de carcinogenia (0.6 mg/ml).
®
ajustada al peso es un
Se realizó un estudio de carcinogenia de 104 semanas en ratas Sprague Dawley macho y hembra a dosis de 0.075, 0.25 y
0.75 mg/kg/día de liraglutida administrados por inyección subcutánea en bolo con exposiciones de 0.5, 2 y 8 veces la exposición
en seres humanos, respectivamente, resultante de la DMRH basada en la comparación del ABC plasmática. Se observó un
aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de adenomas benignos de células C de la tiroides en machos de los
grupos de 0.25 y 0.75 mg/kg/día de liraglutida, con incidencias del 12%, 16%, 42% y 46%, y en todos los grupos de hembras
tratadas con liraglutida, con incidencias del 10%, 27%, 33% y 56% en los grupos de 0 (control), 0.075, 0.25 y 0.75 mg/kg/día,
respectivamente. Se observó un aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de carcinomas malignos de células C
de la tiroides en todos los grupos de machos tratados con liraglutida, con incidencias del 2%, 8%, 6% y 14%, y en hembras
a dosis de 0.25 y 0.75 mg/kg/día con incidencias del 0%, 0%, 4% y 6% en los grupos de 0 (control), 0.075, 0.25 y 0.75 mg/
kg/día, respectivamente. Rara vez se hallan carcinomas de células C de la tiroides en los estudios de carcinogenia en ratas.
En los estudios en ratones se demostró que la proliferación de células C inducida por la liraglutida fue dependiente del receptor
del GLP-1 y que la liraglutida no causó la activación del protoncogén RET ("REarranged during Transfection") en las células C
de la tiroides.
Se desconoce cuál es la relevancia para los seres humanos de los tumores de células C de la tiroides en ratones y ratas y no se
ha determinado en estudios clínicos ni preclínicos (consulte el recuadro de advertencias y Advertencias y precauciones [5.1]).
La liraglutida dio resultados negativos con y sin activación metabólica en la prueba de mutagenia de Ames y en una prueba de
aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana para clastogénesis. La liraglutida dio resultados negativos
en las pruebas de los micronúcleos de rata in vivo con dosis repetidas.
En estudios de fertilidad en ratas en los que se usaron dosis subcutáneas de 0.1, 0.25 y 1.0 mg/kg/día de liraglutida, los machos
fueron tratados durante 4 semanas antes y durante el apareamiento y las hembras fueron tratadas 2 semanas antes y durante el
apareamiento hasta el día 17 de gestación. No se observaron efectos adversos directos en la fertilidad de los machos con dosis
de hasta 1.0 mg/kg/día, una dosis alta que produjo una exposición sistémica estimada 11 veces mayor que la exposición en seres
humanos a la DMRH, basada en el ABC plasmática. En las ratas hembra hubo un aumento de las muertes embriónicas tempranas
con la dosis de 1.0 mg/kg/día. Con la dosis de 1.0 mg/kg/día, se observó una reducción del aumento del peso corporal y del
consumo de alimentos en las hembras.
14
ESTUDIOS CLÍNICOS
En 9 ensayos de fase 3 participaron en total 6367 pacientes con diabetes tipo 2. Hubo 6 ensayos clínicos con doble
. Antes de
®
enmascaramiento (uno de estos ensayos tuvo una rama de insulina glargina como fármaco comparativo sin enmascaramiento),
aleatorizados y controlados, uno de 52 semanas de duración y cinco de 26 semanas de duración (entre ellos, un ensayo de
26 semanas de duración en el que participaron pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal moderada). También
hubo tres ensayos abiertos de 26 semanas; uno de comparación de VICTOZA
de VICTOZA
®
con sitagliptina y otro de comparación de VICTOZA
solamente. Esos ensayos multinacionales se realizaron para evaluar la eficacia y seguridad glucémicas de VICTOZA
diabetes tipo 2 como monoterapia y en combinación con uno o dos medicamentos antidiabéticos orales o insulina detemir. En
disminuyó un 31%.
máx
los 8 ensayos de tratamiento aditivo combinado se incluyeron pacientes que habían sido tratados previamente con antidiabéticos,
y aproximadamente dos tercios de los pacientes en el ensayo de monoterapia también habían sido tratados con antidiabéticos.
En total, 272 (4%) de los 6367 pacientes en esos 9 ensayos no habían recibido ningún tratamiento antidiabético anterior. En
esos 9 ensayos clínicos, el intervalo de edad de los pacientes fue de 18 a 80 años, y el 54% eran hombres. Aproximadamente
disminuyó un 27%.
el 82% de los pacientes eran caucásicos y el 6% eran negros. En los 6 ensayos en los que se registró la etnia, el 10% de los
máx
pacientes eran hispanos/latinos (n=650).
®
en equilibrio dinámico. La C
de atorvastatina disminuyó un 38% y la
máx
.
®
®
en equilibrio dinámico. La C
de paracetamol disminuyó un 31% y la
máx
®
en equilibrio dinámico. La C
de griseofulvina aumentó un 37% mientras que la
máx
en equilibrio dinámico. VICTOZA
®
®
no tuvo ningún efecto en la exposición
aumentó el ABC
del levonorgestrel un 18%. VICTOZA
®
0-∞
®
y la insulina detemir cuando se administraron inyecciones
con exenatida dos veces al día, otro de comparación
®
®
+ metformina + insulina detemir con VICTOZA
5
disminuyó la
®
produjo un retraso de
®
(en equilibrio dinámico) a
®
®
+ metformina
en la
®
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