Abbott ABSORB BVS Manual De Usuario página 39

Az everolimus napi orális adásával együtt járó mellékhatások nem kizárólagosan
a következők:
• Hasi fájdalom • Rendellenes májfunkció teszt
• Akne • Lymphocele
• Anémia • Myalgia
• Hányinger
• Angioneuroticus ödéma
• Koagulopátia • Fájdalom
• Hasmenés • Hasnyálmirigy-gyulladás
• Ödéma • Pericardialis effusio
• Hemolízis • Pleuralis effusio
• Hemolyticus uremiás szindróma • Pneumonia/Pneumonitis
• Májbetegségek • Tüdő alveolaris proteinosisa
• Pielonefritisz
• Hepatitis
• Hiperkoleszterinémia • Kiütések
• Hiperlipidémia • Vese tubulusok nekrózisa
• Magas vérnyomás • Szepszis
• Hipertrigliceridémia • Seb komplikációk
• Hipogonadizmus férfiaknál • Thrombocytopenia
• Fertőzés • Thromboticus thrombocytopeniás
purpura
• Interstitialis tüdőbetegség
• Sárgaság • Vénás tromboembolizmus
• Leukopenia • Hányás
8.0 AZ ABSORB BVS RENDSZER KLINIKAI VIZSGÁLATAI
8.1 ABSORB klinikai vizsgálat
Az ABSORB klinikai vizsgálat prospektív, egyágú, nyílt, több központban zajló nemzetközi vizsgálat
a BVS biztonságosságának és működésének szívkoszorúerekben való kiértékelésére. A vizsgálatot
30 („A" kohorsz), majd azt követően kb. 80 („B" kohorsz) beteg bevonására tervezték kb. 10
klinikai vizsgálóhelyen Európában és az Ázsia-Csendes-óceáni térségben.
Beválasztási feltételek: Legalább 18 éves életkorú, anginával, myocardialis ischemiával vagy
pozitív funkcionális vizsgálattal rendelkező betegek; fogamzóképes nők esetében a vizsgálati
eljárást megelőző 7 napon belül végzett negatív terhességi vizsgálat; valamint a bevonást
megelőzően a betegtájékoztatót és beleegyező nyilatkozatot aláíró betegek. Az angiografiás
beválasztási feltételek a következőket tartalmazták: 3,0 mm-es névleges véredény átmérő; vizuális
becslés szerinti ≤ 8 mm-es lézió hossz, mely a 3,0 x 18 mm-es értámasz esetében ≤ 14 mm-ig
terjedhet; ≥ 50% és < 100% átmérő stenosis (%DS); ≥ 1 TIMI áramlás. A fő angiografiás kizárási
feltételek a következőket tartalmazták: aorto-ostialis elhelyezkedés; a főtörzs a RIA/LAD vagy Cx/
LCX eredetétől 2 mm-en belül helyezkedik el; nagymértékű tekervényesség; rendkívüli anguláció
(≥ 90 °); erős meszesedés; előző beavatkozást követő restenosis; thrombust tartalmazó cél-
véredény; egyéb klinikailag jelentős léziók a cél-véredényben vagy oldalágban.
Kezelési stratégia: A cél-lézió előtágítása kötelező volt. A BVS tervezett átfedése nem
megengedett. Minden esetleges sürgősségi beavatkozást megfelelő hosszúságú XIENCE V
stenttel vagy, ha az nem áll rendelkezésre, CYPHER sirolimus-kibocsátó stenttel kell végrehajtani;
®
a BVS-szel történő sürgősségi beavatkozás nem megengedett. Az utótágítást az operatőr döntése
szerint lehetett végrehajtani, de kizárólag az értámasz határain belül elférő méretű ballonokkal.
Thrombocitaellenes kezelés: A tartós thrombocitaellenes- vagy aszpirinkezelést nem kapó
alanyoknak egy ≥ 300 mg-os clopidogrel-biszulfát és ≥ 300 mg aszpirin bevezető dózist kellett
kapniuk 6–72 órával a vizsgálati eljárás előtt, de legkésőbb 1 órával az eljárás után. Valamennyi
betegnek alvadásgátló és egyéb terápiát kellett kapnia az értámasz beültetés során, a klinikai
vizsgálóhely ápolási standardjainak megfelelően. Mindegyik betegnek napi 75 mg clopidogrel
biszulfát és napi ≥ 75 mg aszpirin szedését kell fenntartani legalább 6 hónapig a klinikai vizsgálat
időtartama alatt (5 év). A clopidogrel biszulfáttal szemben érzékenységet mutató betegeket a
standard kórházati gyakorlatnak megfelelő dózisú ticlopidine hidrokloridra kellett átváltani.
8.2 ABSORB „A" kohorsz
8.2.1 Módszertan és jelenlegi állapot
Összesen 30 beteget válogattak be az „A" kohorszba 2006. március 7. és 2006. július 18. között,
az Európában és Új-Zélandon levő négy klinikai vizsgálóhelyen.
A Gen 1.0 BVS rendszereket egyetlen de novo natív szívkoszorúér lézióval rendelkező betegekbe
ültették be. A bevonás a 3,0 x 12 mm-es mérettel kezdődött. A 3,0 x 18 mm-es méret később
állt rendelkezésre, és az „A" kohorszban csak 2 betegnél alkalmazták.
Jelenleg a 30., 180., 270. napi, 1. évi, 18. havi, 2. évi és 3. évi klinikai utánkövetés, valamint
a 180. napi és 2 éves angiografiás, IVUS, IVUS-VH, elasztográfiás és OCT adatok állnak
rendelkezésre. Ugyancsak rendelkezésre állnak a 18. havi MSCT adatok és 2 éves vazomotor
vizsgálati adatok. Minden egyéb utánkövetés folyamatban van. A betegek utánkövetése 5
éven át tart.
8.2.2 3 éves klinikai eredmény
A 3. évnél az ischemia-okozta MACE (jelentős nemkívánatos cardialis esemény, amelynek
definíciója a szívhalál, MI vagy ischemia miatt a cél-lézióban végzett revaszkularizáció
(ID-TLR) összetett végpontja) aránya 3,6% volt (3 táblázat). Csupán egyetlen nem-Q-hullám
szívinfarktus (csúcs troponin 2,21 μg/L) fordult elő az áramlást nem korlátozó szűkület
(42%-os QCA átmérő stenosis) 46 nappal korábban beültetett BVS-szel történő kezelésével
kapcsolatosan egy olyan betegnél, akinél egyszer fordult elő egy anginás epizód, pihenés
alatt, az ischemia elektrografiás jele nélkül. Feltételezett biztonsági okból a polimer értámaszt
gyógyszerkibocsátó fém stenttel lefedték. A 6. hónap és a 3. év között nem regisztráltak
új MACE eseményt. Nem következett be az Akadémiai Kutatási Konzorcium (Academic
Research Consortium) definíciói, illetve a protokoll szerinti értámasz trombózis.
3. táblázat: 3 éves klinikai eredmény
6 hónap 12 hónap
30 beteg 29 beteg†
0% 0%
Szívhalál (%)
MI (%) 3,3% (1)* 3,4% (1)*
Q-hullám MI 0% 0%
Nem Q hullám MI 3,3% (1)* 3,4% (1)*
Ischemia okozta
0% 0%
TLR (%)
PCI-vel 0% 0%
CABG-vel 0% 0%
Ischemia okozta
MACE, (szívhalál,
MI vagy ischemia
okozta TLR, %)
Értámasz trombózis
(%)
Az adatok %-ban vannak kifejezve (betegek száma szerint). MI = szívinfarktus.
TLR = cél-lézió revaszkularizáció. PCI = perkután beavatkozás. CABG = szívkoszorúér
bypass graft. MACE = jelentős nemkívánatos cardialis események.
†Egy beteg hivatalosan kilépett a vizsgálatból, de státusza és klinikai utánkövetése saját
orvosán keresztül rendelkezésre áll. Egy beteg az eljárást követő 706. napon nem cardialis
esemény következtében meghalt. *Ugyanaz a beteg. Ez a beteg nem ischemia-okozta
TLR-nek minősülő TLR-en is átesett (átmérő stenosis = 42%).
8.2.3 Angiografiás, IVUS és OCT eredmények a 180. napon és 2 évnél
A QCA eredményeket kiinduláskor, az eljárást követően, a 180. napon, valamint 2 évnél gyűjtötték.
A 180. napon az adatok elfogadható 0,43 ±0,37 mm-es értámasz-veszteséget mutattak,
valószínűleg a bioaktív remodeling vagy késői mechanikai visszahúzódás miatt. A 2 évnél ez 0,48
±0,28 mm-re nőtt.
A 180-napos Grey-skálás intravascularis ultrahang (IVUS) analízis az átlagos lumenterület jelentős
mértékű csökkenését mutatta (6,04 ±1,12 mm
értékkel szemben, p < 0,001). A véredény terület konstans maradt a kiindulás és a 180. napi
utánkövetés között (13,49 ±3,74 mm
tágulási vagy összehúzódási alakváltozás hiányát mutatja. A 2. évnél a Grey-skálás IVUS által
nyújtott fő eredmény a minimális luminális terület és átlagos luminális terület/térfogat volt, a plakk
terület/térfogat jelentős csökkenésével a 6. hónap és 2 év között.
A 180. napi OCT csoportban (n = 13) összesen 671 látható merevítőt értékeltek vizuálisan,
ami azt mutatta, hogy az értékelt merevítők 93%-a jól felfeküdt a véredény falához és a merevítők
99%-át szövet fedte. A sorozatos OCT csoportban (n = 7) az eljárást követően, a 180. napon és 2
évnél sorozat-adatokat kaptak (ITT - teljes, beválogatás szerinti, populáció). A látható merevítők
száma a kiinduláskor mért 403-ról a 180. napon 368-ra, a 2 éves utánkövetéskor pedig 264-re
csökkent (34,5% csökkenlés két év alatt), és ezek mindegyike jól felfeküdt a véredény falához és
jól fedett volt. Az explantáció előtti OCT-t közvetlenül az explantáció utáni hisztológiához hasonlító
elő-klinikai analízis azt jelzi, hogy nincs összefüggés az OCT-vel látható tulajdonságok (látható
merevítők) jelenléte vagy hiánya és a polilaktid polimer a véredényben való jelenléte vagy hiánya
között. Ennélfogva a vizuális OCT-tulajdonságok (látható merevítők) nem mindig jelzik a reszorpció
hiányát, de a látható merevítők OCT szerinti hiánya igazolja a reszorpciót. A lumen alakja minden
esetben szabályos volt, sima, jól körülírt határokkal, és nem volt megfigyelhető intraluminális
szövet. Fontos, hogy a lumen területének minimális és átlagértéke jelentős mértékben csökkent az
eljárás után és a 180. nap között, de megnőtt a 180. nap és 2 év között.
8.2.4 Vazomotoros funkció eredményei a 2. év végén
A kezelt (értámasztott) szegmensekhez képest proximális, azokon belüli és azokhoz képeszt
disztális vazomotoros funkciót a 2. év végén a helyi gyakorlattól függően az endothelium-
független vazokonstriktor metilergonovin maleáttal (Methergine, Novartis, Basel, Svájc) vagy az
endothelium-függő vazoaktív acetilkolinnal (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokyo, Japan) értékelték.
A Methergine csoportban (n = 7) jelentős vazokonstrikciót figyeltek meg a proximális és az
értámasztott szegmensekben (1. ábra). Nitroglicerin után a három szegmens (proximális,
értámasztott, disztális) jelentős mértékben kitágult, és átmérőjük visszatért a kiinduláskor mért
értékre (1. ábra). Az acetilkolin csoportban (n = 9) 5 betegnél volt értágulás, mely legalább
3%-os luminális átmérő-növekedést jelentett. A nitrátok jelentős mértékű értágulást idéztek
elő az értámasztott és disztális szegmensekben. Ezek az eredmények a vazomotoros funkció
visszatérésére utaltak a kezelt szegmensekben a 2. év végén, a BVS-rendszer felszívódásakor.
2 év 3 év
28 beteg† 28 beteg†
0% 0%
3,6% (1)* 3,6% (1)*
A Wilcoxon-féle előjeles rangösszeg próbát végezték el folyamatos változókra a különböző
0% 0%
időpontok párosított összehasonlítására.
3,6% (1)* 3,6% (1)*
1. ábra: A proximális, a támasztott és a disztális szegmensekben végzett acetilkolin és
metergin vizsgálatok eredményei
0% 0%
8.2.5 Megbeszélés
0% 0%
Ebben a prospektív, egy csoportos, nyílt vizsgálatban a BVS rövid távú sikert és biztonságosságot
0% 0% mutatott a beültetést követő 30. nap után: 100%-osan sikeres eljárás; 94%-osan sikeres eszköz;
és a cél-lézió sikeres revaszkularizációja amely nyilvánvaló volt az eljárás utáni angiografiás és
IVUS vizsgálatokból. A kiváló klinikai biztonságosság 3 éven keresztül fennáll, nem volt szívhalál,
ischemia okozta cél-lézió revaszkularizáció vagy értámasz trombózis, és csupán egyetlen nem-
6 hónap 12 hónap 2 év 3 év
30 beteg 29 beteg† 28 beteg† 28 beteg†
3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*
0% 0% 0% 0%
az eljárás után, a 180. napi 5,19 ±1,33 mm
2
, 13,79 ±3,84 mm értékkel szemben), ami a jelentős
2 2
Q-hullám szívinfarktus lépett fel 3 év alatt. A thienopiridin beszüntetése ellenére nem történt
értámasz trombózis, és a 3. évig nem fordult elő további klinikai cél-lézió restenosis.
A sokféle képalkotási eljárás alkalmazása több jelentős eredményt mutatott. A 180. napon
angiografiával mért, elfogadható mértékű, 0,43 mm-es, értámaszon belüli késői veszteség volt
látható; ez magasabb volt a korábban a XIENCE V-vel 6 hónapnál megfigyeltnél (SPIRIT FIRST),
és ezt feltételezhetően a bioaktív remodeling vagy késői mechanikus visszahúzódás okozta.
Az IVUS eredmények alacsony értámaszon belüli neointimalis hyperplasiát mutattak: 5,32%
értámaszon belüli térfogatelzáródás, 4,09 mm 3 értámaszon belüli neointimalis térfogat. Ez pozitív
gyógyszerhatást igazolt a restenosis gátlása tekintetében.
A 2. év végén az angiografiás eredmények 0,48 mm-es, elfogadható mértékű, értámaszon belüli
késői veszteséget mutattak, minimális változással (0,43 mm) a 6. hónap és a 2. év között. Ezzel
szemben, mind az IVUS, mind az OCT adatok késői luminális nagyobbodást mutattak a 6. hónap
és a 2. év között. A késői lumen méretváltozások angiografia és intracoronáriás képalkotás szerinti
ellentmondó eredményeit jövőbeli klinikai vizsgálatoknak kell igazolniuk.
A 2. év végén a molekulatömeg és a tömeg oly mértékű csökkenése következett be, mely
az echogenitás eltűnését eredményezte, és a merevítők többé nem voltak felismerhetők
intravaszkuláris ultrahanggal, és így kevés IVUS vizsgálattal kimutatható tulajdonság maradt
meg. Néhány betegnél a véredény gyógyulásával kapcsolatos és OCT vizsgálattal kimutatható
tulajdonság volt látható. A betegek egyharmadánál a 2. év végén nem volt OCT vizsgálattal
kimutatható tulajdonság. Ezeknél a betegeknél az OCT optikailag homogén véredény falszerkezetet
mutatott, ami az endothelium- és nem endothelium-függő vazomotoros funkció dokumentált
visszatérésével együtt az artéria gyógyulására utal.
8.3 ABSORB „B" kohorsz
8.3.1 Módszertan és jelenlegi állapot
2
A Gen 1.0 BVS rendszerrel az „A" kohorszban megfigyelt jó biztonságossági profil alapján az
ABSORB vizsgálat „B" kohorszát 2009. március 19-én indították prospektív, nyílt, több központban
zajló vizsgálati felépítés szerint a Gen 1.1 BVS értékelésére. Maximum kettő, vizuális becslés
szerint 3,0 mm átmérőjű külön epikardiális véredényben levő, ≤ 14 mm hosszú, de novo natív
szívkoszorúér lézióval rendelkező alanyokat vontak be, akik kezelt léziónként egyetlen 3,0 x 18
mm-es Gen 1.1 BVS-t kaptak. A vizsgálatban tizenkét, Európában, Ausztráliában és Új-Zélandon
levő klinikai vizsgálóhely vett részt.
A „B" kohorszban levő 101 beteg (45 beteg az 1. csoportban, 56 beteg pedig a 2. csoportban)
bevonása 2009. november 6-án fejeződött be. 2010. augusztusáig a teljes „B" kohorsz 101
betegének kiindulási, 30. napi és 180. napi klinikai eredményei álltak rendelkezésre. Emellett az
1. csoport betegeinek 9. havi klinikai adatai, valamint 6. havi angiográfiai és IVUS eredményei
is rendelkezésre álltak. Minden egyéb utánkövetés folyamatban van. A betegek utánkövetése 5
éven át tart.
8.3.2 A „B" kohorsz 1. csoportjának és a teljes „B" kohorsznak a klinikai
eredményei
A 4. táblázat a 270 ±14 napig terjedő klinikai eredményeket mutatja az 1. csoportban
(45 beteg), illetve a 180 ±14 napig terjedő eredményeket a teljes „B" kohorszban (101
beteg), és mindkét populáció (beválogatás szerint) teljes.
4. táblázat: A „B" kohorsz rangsorolt klinikai eredményei (ITT populáció)
„B" kohorsz, 1. csoport
(N = 45)
30 ±7 180 ±14
nap nap
0% 0%
Szívhalál (%)
MI (%) 2,2% (1) 2,2% (1)
Q-hullám MI 0% 0%
Nem Q hullám MI 2,2% (1) 2,2% (1)
Ischemia okozta
0% 2,2% (1)
TLR (%)
PCI-vel 0% 2,2% (1)
CABG-vel 0% 0%
Ischemia okozta
MACE, (szívhalál,
2,2% (1) 4,4% (2)
MI vagy ischemia
okozta TLR, %)
Értámasz trombózis
0% 0%
(%)
Az 1. csoportban levő 45 betegnél a 6. hónapig terjedően csak egyetlen nem-Q-hullámos
szívinfarktus fordult elő, amely az eljárás közben fellépő dissectio miatt szükségessé vált
sürgősségi kezelést követő kórházi ellátás során következett be, és egyetlen ischemia okozta
cél-lézió revaszkularizáció történt PCI-vel, ami a 168. napi utánkövető szívkoszorúér angiografia
során lépett fel (kritikus stenosis (≥ 50 és < 70 %, 0,72 FFR). A kiinduláskori eljárás során egy
dissectio következett be, az eszköznek egy IVUS katéterrel történő keresztezési kísérlete során.
Ez kezelés nélkül maradt. A 168. napon egy stenosis XIENCE V EECS alkalmazásával történő
kezelésére került sor a cél-lézió proximális szegmensében. A 6-tól a 9. hónapig nem számoltak be
további klinikai eseményről.
A teljes „B" kohorszban (101 beteg) a 6. hónapig három nem-Q-hullámos szívinfarktus következett
be, 2 kórházi ápolás során, 1 pedig az eljárást követő 43. napon. Két PCI általi ID-TLR-ről
(ischemia okozta cél-lézió revaszkularizáció) számoltak be, amelyek közül az egyik az eljárást
követő 168. napon, a másik pedig a 89. napon történt. Egyik csoportban sem számoltak be az
Akadémiai Kutatási Konzorcium (Academic Research Consortium) definíciói, illetve a protokoll
szerinti szívhalálról vagy értámasz trombózisról.
A „B" kohorsz 1. csoportjának (45 beteg) 9. havi eredményei összhangban vannak az
„A" kohorsz 9. havi eredményeivel. A 9. havi klinikai eredmények alacsony, 3,3% és 4,4%-os
MACE előfordulást mutatnak az ABSORB „A" és „B" kohorszában. Egyik csoportban sem fordult
elő szívhalál vagy értámasz trombózis. Ennélfogva, ezen eredmények alapján az „A" kohorsz
vizsgálata során megállapított működést és biztonságosságot alátámasztják a „B" kohorsz (1.
csoport) klinikai eredményei.
8.3.3 Angiográfiás és IVUS eredmények a 180. napon
A „B" kohorsz 6. havi angiografiás eredményei 0,19 mm-es késői veszteséget mutattak, amely
jól összehasonlítható a 3,0 x 18 mm-es XIENCE V everolimus-kibocsátó szívkoszorúér stent
rendszer (XIENCE V EECSS) SPIRIT FIRST, első emberi beültetéses (First-In-Man) vizsgálat során
megfigyelt 0,10 mm-es késői veszteségével, és kedvező eredménnyel hasonlítható
az „A" kohorszban tapasztalt 0,43 mm-es késői veszteséggel. A 180. napon a „B" kohorszból
származó IVUS eredmények korlátozott mértékű értámaszon belüli neointimalis hyperplasiát
mutattak, a térfogat-elzáródás 1,2%-os, a neointimalis hyperplasia területe pedig 0,08 mm
Teljes „B" kohorsz
(N = 101)
270 ±14 30 ±7 180 ±14
nap nap nap
0% 0% 0%
2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)
0% 0% 0%
2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)
2,2% (1) 0% 2,0% (2)
2,2% (1) 0% 2,0% (2)
0% 0% 0%
4,4% (2) 2,0% (2) 5,0% (5)
0% 0% 0%
volt.
2
39